La industria farmacéutica es un sector empresarial con un gran impacto económico a nivel mundial. Esta industria se encarga de descubrir, investigar, desarrollar y producir medicamentos para la prevención y el tratamiento de enfermedades.

     Gran parte de la inversión realizada por esta industria está destinada al área de investigación y desarrollo (I+D) para encontrar nuevas moléculas o bien desarrollar formulaciones que permitan tratamientos más eficaces.

     Un sistema de liberación (SL) dirigida se podría definir como un material o forma farmacéutica diseñado para contener un fármaco y liberarlo en un sitio específico, ya sea una región, una célula o un receptor, y preferentemente manteniendo una velocidad de liberación constante.

     De esta manera, un SL dirigida puede evitar la degradación prematura del fármaco, mejorando su absorción en el organismo y reduciendo sus posibles efectos secundarios asociados a su absorción a nivel sistémico.

     La mayoría de dichos SL se basan en polímeros, por lo que en el presente documento se revisan algunas generalidades de estos, asociadas a los SL con aplicación potencial en el ámbito farmacéutico.

 

POLÍMEROS Y MATERIALES INTELIGENTES: RESPONDIENDO A LOS ESTÍMULOS

 

Un material inteligente es aquel que ante un estímulo fisicoquímico externo (por ejemplo, temperatura, pH, luz, campo eléctrico, campo magnético) responde cambiando sus propiedades o forma, ya sea que se hinche, cambie de color o estado, etcétera. El éxito del uso de estos materiales depende del mecanismo de adaptación ante el estímulo, como la velocidad de respuesta y la reversibilidad (Sánchez Andrada, 2017). Estos materiales son obtenidos con polímeros inteligentes. Los polímeros se definen como moléculas formadas por unidades repetitivas más pequeñas, denominadas monómeros, las cuales están unidas por enlaces covalentes. Igual que los materiales anteriormente comentados, para que esos polímeros sean considerados inteligentes deben de tener la capacidad de responder a cambios del ambiente. Estos polímeros pueden formar materiales de formas diferentes como hidrogeles, micro y nanopartículas, películas, etcétera. Los polímeros inteligentes se pueden clasificar de la siguiente manera:

• Según el estímulo al que responden. Estos estímulos pueden ser físicos, químicos o biológicos. Existen varios estudios en los que se comprueba el uso y la efectividad de estos sistemas responsivos. Un ejemplo de polímeros termosensibles son los copolímeros de quitosano-g-poli(N-vinilcaprolactama); que presentan características interesantes debido a su solubilidad en agua: mientras el quitosano es insoluble en agua de manera aislada, la copolimerización con poli(N-vinilcaprolactama) le confiere esta propiedad. Además, estos copolímeros son solubles en temperaturas por debajo de su temperatura de solución crítica inferior (LSCI), ya que presentan temperaturas de 36 y 44 °C; esta característica permite la preparación de sistemas de liberación de fármacos sensibles a la temperatura, lo que permitiría que al ser suministrados en un sistema biológico liberen el fármaco al alcanzar su LSCI (Fernández-Quiroz et al., 2015).

     Por otro lado, están los polímeros que son sensibles al pH; estos son ideales para la liberación de los fármacos en el tracto gastrointestinal. Algunos de estos polímeros son ya utilizados como recubrimientos en formas farmacéuticas de liberación retardada, como el Eudragit L y S (basados en ácido metacrónico y metilmetacrilato), que permite la liberación de fármacos en medios alcalinos como el intestino delgado, debido a que resisten la degradación en medios ácidos como el del estómago. Por otra parte, los hidrogeles nanocompuestos de goma gellan y pirridol, son un ejemplo de materiales que responden al campo eléctrico; se estudió la liberación de ibuprofeno en estos encontrándose que es controlable mediante la aplicación de un potencial eléctrico bajo, por lo que se propone su aplicación en dispositivos biomédicos (Salazar Salas, 2021).

• Según la respuesta que proporcionan. Los polímeros inteligentes, al someterse a los estímulos externos mencionados, exhiben cambios drásticos en su conformación, como pueden ser hinchamiento/contracción, flexión, color y cambios de estado (Sánchez Andrada, 2017). De acuerdo con lo reportado en la revisión de literatura publicada por Argüelles-Monal y colaboradores (2017), el quitosano es un polímero con carga iónica que es sensible al pH y que no forma geles físicos de manera aislada, pero al mezclarse con glicerol fosfato se pueden formar geles que son también sensibles a la temperatura, haciendo que soluciones de estos a temperatura ambiente permanezcan en estado líquido pero puedan formar hidrogeles al calentarlas a 37 °C. De manera similar, se ha estudiado un comportamiento parecido al mezclar quitosano con poliolfosfato (Supper et al., 2013). Este comportamiento se atribuye a que el fosfato puede neutralizar la carga iónica del quitosano, mientras el poliol puede dar la propiedad térmica; al alcanzar la temperatura se pueden favorecer las interacciones polímero-polímero que llevan a la formación del gel.

     En cuanto a sistemas de administración gastrointestinal y en terapias contra el cáncer, se ha incrementado la investigación en el uso de hidrogeles que son sensibles a pH. Estos pueden sufrir deformación o degradación al reaccionar a ambientes ácidos o alcalinos permitiendo la liberación de su contenido. Los tumores tienen un microambiente con pH ligeramente ácido (pH 6.5 a 6.9) en comparación con otras regiones, por lo que puede utilizarse como un elemento inductor de liberación (Zhuo et al., 2020). Un ejemplo de esta aplicación son las formulaciones desarrolladas por Rihova y colaboradores (2001), quienes utilizaron N-(2-hidroxipropil) metilacrilamida (HPMA) enlazada con doxorrubicina (DOX); estos sistemas liberaron DOX en condiciones ácidas específicas en los tejidos tumorales. Dirigiendo así la liberación al sitio de interés, se sugiere que es posible reducir los efectos secundarios asociados a los fármacos.

     Otras respuestas que se pueden obtener con los materiales inteligentes son la memoria de forma y la autorreparación. Davidson-Rozenfeld y colaboradores (2019) obtuvieron hidrogeles a base de carboximetilcelulosa funcionalizados con β-ciclodextrina y entrecruzados con arilazopirazol; estos materiales presentaron memoria de forma y resultaron ser autorreparables al someterse a la luz ultravioleta (UV). Para demostrar la propiedad de memoria de forma del material, se forma un hidrogel de forma triangular por moldeo y al someterlo a luz UV, este se deforma; posteriormente, al someterlo a luz visible, vuelve a su forma triangular original. Para evidenciar la propiedad de autorreparación, se inicia con el material seccionado y sometido a luz UV, posteriormente se unen físicamente las piezas y, al someterlas a luz visible, el material se regenera por la formación de enlaces de entrecruzamiento. Por lo anterior, los autores proponen el uso potencial de estos materiales sensibles a la luz para la liberación controlada de fármacos, aunque esto aún no se ha demostrado.

 

EFECTO DEL TAMAÑO DEL SL EN LA LIBERACIÓN DE FÁRMACOS Y EN LA TOXICIDAD

 

Del proceso de liberación del fármaco, entre otros factores, depende que este tenga un efecto terapéutico o tóxico. En los hidrogeles, los mecanismos de liberación de moléculas atrapadas pueden ser difusión, hinchamiento y erosión, y tales mecanismos dependen de las características fisicoquímicas del polímero utilizado para la preparación del material. El mecanismo de difusión se refiere al paso del fármaco desde una región de mayor concentración a una de menor concentración a través de una membrana que rodea el hidrogel. En el hinchamiento, si la matriz es hidrófila, el hidrogel absorbe agua y se hincha, abriendo sus poros y permitiendo la salida del fármaco. Finalmente, la erosión produce la degradación o disolución del polímero del hidrogel, ya sea en su parte superficial o completamente (Salazar-Salas, 2021).

     Además del tipo de polímero utilizado, los factores relacionados con el SL que tienen efecto en la liberación del fármaco son el tamaño y la forma de partícula, así como el contenido de fármaco cargado en el mismo (Garcés Padilla, 2018) una alternativa para evitar este fenómeno consiste en dividir la matriz monolítica en pequeñas porciones como microesferas. La microesferificación ha tomado relevancia en aplicaciones farmacéuticas, en entre otras razones por disminuir los efectos adversos causados por los fármacos, además de facilitar la administración e incrementar el cumplimiento terapéutico. Aplicando gelificación ionotrópica, se elaboraron microesferas de liberación prolongada, de diclofenaco sódico, variando el porcentaje y tipo de polímeros: alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y carrageninas iota y lamda. Una vez caracterizadas en términos del tamaño de partícula, porcentaje de encapsulamiento y perfil de disolución se demostró que la mejor formulación fue la que incluye HPMC al 1 %, alginato de sodio al 8 %, pues cumple con los rangos de aceptación establecidos en la farmacopea USP39-NF34. Los parámetros de confiabilidad: coeficiente de correlación, coeficiente de correlación ajustado y el criterio de información de Akaike (AIC). En un estudio realizado por Chen y colaboradores (2016) se evaluó el efecto del tamaño del SL sobre la carga de fármaco y la cinética de liberación; para esto, se prepararon microesferas de ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) cargadas con gefitinib, una molécula que se emplea para el tratamiento de cierta variedad de cáncer de pulmón. Se obtuvieron partículas con amplia distribución de tamaño, por lo que fueron fraccionadas en cuatro secciones de 5 ± 1, 32 ± 4, 70 ± 3 y 130 ± 7 µm. La capacidad de carga del gefitinib fue afectada según el tamaño de la partícula, variando de 2.4 ± 0.3 a 7.6 ± 0.9 % peso/peso de las de menor a las de mayor tamaño, evidenciando una diferencia de carga de fármaco de más de 3 veces de las partículas mayor tamaño a las partículas de menor tamaño. En cuanto a los estudios de liberación del fármaco, se realizó un estudio in vitro. Las microesferas menores a 50 um liberaron el gefitinib por difusión de manera rápida y completa en una semana. Las microesferas de mayor tamaño presentaron una liberación sigmoidal durante tres meses, la primera fase de liberación mediada por difusión y la segunda por erosión (Figura 1).

 

 

     En este estudio se demostró que el tamaño del SL modifica la capacidad de carga de fármaco y la cinética de liberación de este. Para obtener un sistema reproducible de liberación sostenida, por lo tanto, debe controlarse el tamaño del SL. Estos resultados abren también la oportunidad de poder modificar la liberación a las características deseadas, recombinando diferentes tamaños, en caso de ser necesario (Chen et al., 2016).

     En otro estudio realizado por Caster y colaboradores (2017) se analizó el efecto que tiene el tamaño del SL en tratamientos con quimiorradioterapia; para ello se eligieron tres poblaciones de nanopartículas poliméricas de metoxi-polietilenglicol y acido poli (láctico-co-glicólico) (mPEG-PLGA) que diferían en el tamaño (50, 100 y 150 nm de diámetro). En ellas se encapsularon inhibidores de la reparación de ADN (PK wortmanina y el inhibidor de la ataxia telangiectasia mutada-ATM KU60019).

     En este estudio se comprobó que el tamaño del SL tiene efecto sobre la biodistribución y la toxicidad de las nanopartículas en aplicaciones de quimiorradioterapia: las más pequeñas (50 nm) penetraron de manera homogénea los tumores, no fueron más eficaces que el fármaco aislado y, en cuanto a la toxicidad, combinadas con la radioterapia, son más tóxicas que las de mayor tamaño (Caster et al., 2017).

 

CONCLUSIÓN

 

El desarrollo de medicamentos ha permitido el tratamiento y prevención de enfermedades. En el mercado pueden encontrarse diferentes formas farmacéuticas y formulaciones tradicionales como cápsulas, tabletas, soluciones, etc., y si bien las características fisicoquímicas del fármaco son imprescindibles para el éxito de una formulación, las tendencias actuales de investigación contemplan también las características de los materiales utilizados como parte de los sistemas de liberación (tamaño, forma, respuesta a estímulos, etc.) pues está ampliamente reportado su efecto en la liberación, biodistribución, toxicidad y capacidad de carga. Por tanto, la ciencia de materiales y la química macromolecular tiene en esta área un nicho importante de investigación.

 

AGRADECIMIENTOS

 

Los autores agradecen el financiamiento PROFAPI 2022 recibido por la Universidad Autónoma de Sinaloa, a través del proyecto PRO_A2_028 otorgado a la doctora Ana María Morales Burgos.

 

REFERENCIAS

 

Argüelles-Monal W, Recillas-Mota M and Fernández-Quiroz D (2017). Chitosan-Based Thermosensitive Materials. En Shalaby EA (Ed.). Biological Activities and Application of Marine Polysaccharides (pp. 279-302). IntechOpen.

Caster JM, Yu SK, Patel AN, Newman NJ, Lee ZJ, Warner SB, Wagner KT, Roche KC, Tian X, Min Y and Wang AZ (2017). Effect of particle size on the biodistribution, toxicity, and efficacy of drug-loaded polymeric nanoparticles in chemoradiotherapy. Nanomedicine : Nanotechnology, Biology, and Medicine 13(5):1673.

Chen W, Palazzo A, Hennink WE and Kok RJ (2016). Effect of Particle Size on Drug Loading and Release Kinetics of Gefitinib-Loaded PLGA Microspheres. Molecular Pharmaceutics 14(2):459-467.

Davidson-Rozenfeld G, Stricker L, Simke J, Fadeev M, Vázquez-González M, Ravoo BJ and Willner I (2019). Light-responsive arylazopyrazole-based hydrogels: Their applications as shape-memory materials, self-healing matrices and controlled drug release systems. Polymer Chemistry 10(30):4106-4115.

Fernández-Quiroz D, González-Gómez Á, Lizardi-Mendoza J, Vázquez-Lasa B, Goycoolea FM, San Román J and Argüelles-Monal

WM (2015). Effect of the molecular architecture on the thermosen-

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Garcés Padilla JA (2018). Elaboración de microesferas de diclofenaco sódico por gelación ionotrópica para la obtención de formas farmacéuticas sólidas de liberación prolongada. Recuperado de: http://www.dspace.uce.edu.ec/ handle/25000/15496.

Ríhová B, Etrych T, Pechar M, Jelínková M, Stastný M, Hovorka O, Kovár M and Ulbrich K (2001). Doxorubicin bound to a HPMA copolymer carrier through hydrazone bond is effective also in a cancer cell line with a limited content of lysosomes. Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society 74:225–232.

Sánchez Andrada M (2017). Sistemas inteligentes para la liberación controlada de fármacos. Recuperado de: https://idus.us.es/handle/11441/66476.

Salazar Salas BM (2021). Hidrogel Nanocompuesto electroconductor basado en goma gellan como sistema estímulo-respuesta para aplicaciones biomédicas. Recuperado de: http://www.repositorioinstitucional.uson.mx/handle/20.500.12984/6694.

Supper S, Anton N, Seidel N, RiemenschniĴer M, Curdy C and Vandamme T (2014). Thermosensitive chitosan/glycerophosphate-based hydrogel and its derivatives in pharmaceutical and biomedical applications. Expert Opin Drug Deliv 11:249-67.