La dinámica de vida de la población actual supone la exposición a múltiples factores estresantes como el alto consumo de comida rápida, el sedentarismo, el calentamiento global, el uso de tecnologías diversas y las infecciones. La frecuente e intensa exposición a estímulos estresantes promueve la activación de la neuroinflamación, un proceso biológico complejo que involucra el reclutamiento de células microgliales y astrocitos, la liberación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, así como de proteínas de respuesta inmune como las citocinas, además de factores neurotróficos, todo ello en un microambiente en donde puede gestarse la neurodegeneración; por ello, la repetición del estímulo estresante favorece el desarrollo de enfermedades.

 

EL ESTRÉS Y LA NEUROINFLAMACIÓN

 

El estrés es un mecanismo biológico útil en el mantenimiento de la estructura y función celular; sin embargo, cuando las células son estimuladas de forma exacerbada se provoca el distrés. El sutil balance entre el estrés y el distrés depende del estrés oxidativo (proceso caracterizado por la producción y liberación de especies reactivas de oxígeno), y del correcto funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), un sistema que permite la interacción del cerebro con el resto de órganos del cuerpo mediante un glucocorticoide denominado cortisol.

     Interesantemente, el incremento de cortisol modifica las frecuencias cardiaca y respiratoria, la tensión arterial y la temperatura, potenciando con ello la alteración de la resistencia a patógenos, dificultad para el restablecimiento del balance hormonal, incapacidad de regular la expresión de genes, así como la instauración de la inflamación sistémica, y la neuroinflamación, la cual ha sido vinculada al desarrollo de enfermedades neurológicas crónicas (Cibrian-Llanderal et al., 2018).

     La inflamación y la neuroinflamación son respuestas complejas provocadas por una lesión; no obstante, exhiben dos diferencias sustanciales: el lugar donde se produce y las células involucradas. La inflamación ocurre en cualquier parte del cuerpo a excepción del cerebro y está mediada por los macrófagos, mientras que la neuroinflamación acontece en la cercanía de las neuronas e involucra la proliferación, reclutamiento y migración de microglía.

     Los macrófagos y la microglía son células inmunológicas especializadas en la reparación y contención del daño tisular (Hernandez Baltazar et al., 2020).

     Si bien la inflamación y la neuroinflamación comparten algunos eventos que involucran la liberación de células vasculares, inmunitarias y mediadores químicos como las prostaglandinas PGE, PGE2, PGF2a, además de óxido nítrico e histamina, la neuroinflamación implica la participación de cinco procesos biológicos particulares: el incremento de citocinas proinflamatorias, el aumento de infiltrados leucocitarios, la activación microglial en el sitio de la lesión, la promoción de factores antiinflamatorios y el daño tisular. Curiosamente, en el encéfalo, el impacto del diestrés puede ser contenido mediante la activación microglial (microgliosis) y la activación de astrocitos (astrocitosis) que, en conjunto, reciben el nombre de gliosis reactiva (Woodburn et al., 2021).

     Las células microgliales constituyen aproximadamente el 10 % de las células de tipo macrofágico del sistema nervioso central, con una alta capacidad de reconocimiento de antígenos mediante el complejo principal de histocompatibilidad. Su habilidad para detectar las perturbaciones del microambiente neuronal le permite interactuar con los astrocitos en pro de contener la propagación del estrés oxidativo, favoreciendo la restauración celular y evitando la muerte celular (Flores Martínez et al., 2018).

     La neuroinflamación y los mediadores inmunitarios desempeñan un papel clave en la lesión y la restauración del tejido neuronal, lo cual ha sido evidenciado a partir de análisis histopatológicos. Se ha demostrado que difícilmente las neuronas son capaces de sobrevivir cuando se encuentran rodeadas de microglía activada cuyas características morfológicas evidentes son el aspecto ameboide, el soma engrosado y la disminución de las ramificaciones, sobre todo cuando esta activación es sostenida; por ello, el daño se vincula a la magnitud del estímulo y propicia dos tipos de microglía y astrología: el fenotipo 1 o neurotóxico (M1 para microglía y A1 para astrocitos) y el fenotipo 2 o neuroprotector (M2 o A2) (Hernandez-Baltazar et al., 2020; Luna-Herrera et al., 2020).

     En este contexto, la neuroinflamación moderada cumple un papel fisiológico, mientras que en condiciones severas se asocia con diversas enfermedades. Un proceso patológico basado en la activación del proceso neuroinflamatorio puede estudiarse básicamente en tres niveles, el bioquímico, el histológico y el conductual.

 

ANÁLISIS BIOQUÍMICO

 

Durante la instauración del proceso neuroinflamatorio se liberan sustancias con funciones mediadoras y moduladoras usadas como biomarcadores, producto de la activación del sistema inmunológico, por ejemplo, quimiocinas y citocinas liberadas a partir de neutrófilos, monocitos, macrófagos, células B y T o marcadores como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el interferón gamma (INF-γ), el óxido nítrico, la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y las interleucinas, factores que de manera sistémica o local derivan en la activación del sistema inmune innato (Flores Martínez et al., 2018).

     Estos biomarcadores son cuantificados por métodos específicos como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés), los ensayos de inmunoabsorbencia ligados a enzimas (ELISA), y la citometría de flujo, así como ensayos para cuantificar la expresión génica por reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés), o la presencia de proteínas por espectrofotometría o quimioluminiscencia. Si bien el metabolismo celular es complejo, es importante comentar que hay moléculas que son producidas constantemente, y otras de forma transitoria por efecto de un estímulo. En este sentido, esas moléculas (que pueden tener naturaleza proteica o no) pueden ser también un biomarcador, como los indicados en la Tabla 1.

     Interesantemente, estos biomarcadores pueden ser identificados tanto por métodos de análisis bioquímico como por protocolos de análisis celular e histológico.

 

ANÁLISIS HISTOLÓGICO

 

En el estudio de los cambios morfológicos se han implementado técnicas de imagenología como la resonancia magnética nuclear y la tomografía, mientras que el análisis histológico destaca por el uso de biopsias seccionadas y teñidas, según el interés particular, empleando técnicas básicas basadas en histoquímica o inmunomarcajes fluorescentes específicos. La histoquímica, en términos de la identificación de marcadores de inflamación o neuroinflamación, permite identificar sustancias contenidas en un tejido, es decir, moléculas resultantes de una respuesta inmunitaria con ayuda de un indicador que puede ser enzimático o fluorescente. Por ejemplo, mediante la unión específica antígeno-anticuerpo, como la que se logra con el anticuerpo monoclonal CD11b/c (OX-42) que permite identificar los fenotipos macrofágicos M1 o M2 (Hernandez Baltazar et al., 2019, 2020).

     En este sentido, las técnicas histológicas son fundamentales en la clasificación de enfermedades y en el seguimiento oportuno a partir de las biopsias. La obtención de biopsias en el análisis histológico se encuentra sumamente limitado y compromete en mayor medida al individuo; además, puede considerarse un procedimiento más lento, el cual se realiza por identificación visual y de manera individual por un especialista con apoyo de un microscopio y laminillas previamente teñidas. Los cambios que se pueden observar a nivel celular pueden ser esencialmente de tres tipos: atrofia, muerte celular y adaptación; en los tres casos la constante es el cambio de forma, lo cual es posible por la comunicación intracelular mediada por moléculas. Esto nos hace suponer la activación de un circuito que, al menos cuando sucede en el encéfalo, da pauta a modificaciones en la conducta de los individuos.

 

ANÁLISIS CONDUCTUAL

 

Las alteraciones conductuales se dividen en procesos transitorios o permanentes. Las alteraciones conductuales transitorias o agudas como el insomnio, la reducción de movilidad por eventos traumáticos reversibles o trastornos del ánimo como la ansiedad, pueden ser tratadas con terapia fármacológica, fitoquímica o física; mientras que las permanentes, por ejemplo el trastorno depresivo mayor y las tendencias suicidas, que comprenden procesos degenerativos crónicos, son de difícil tratamiento (Gagne y Brake, 2022).

     La complejidad del tratamiento de pacientes con trastornos relacionados con traumas (trastornos de apego reactivo, de adaptación, o de relación social desinhibida) o los pacientes con enfermedades crónicas, estriba en que el cerebro alberga procesos neuroinflamatorios crónicos y degeneración neuronal (Puga-Olguín et al., 2020).

     Revisemos en este contexto a las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. En la enfermedad de Alzheimer predomina el deterioro del hipocampo y la amígdala (Dhapola et al., 2021), se altera la memoria y otras funciones cognitivas como el aprendizaje y el lenguaje, principalmente en personas mayores de 60 años, con una progresión negativa al cabo de cierto tiempo que dificulta la ejecución de diversas tareas e incapacita al individuo (Gomes et al., 2021). En la enfermedad de Parkinson, la participación de la neuroinflamación en la progresión del daño neuronal promueve la disfunción motora (Hernandez-Baltazar et al., 2019).

     Se conocen otras patologías que son potenciadas por la neuroinflamación, entre ellas la esclerosis múltiple, la encefalomielitis, la meningitis bacteriana, el estrés psicológico y el accidente cerebrovascular isquémico, incluso el cáncer (Woodburn et al., 2021).

     En investigación preclínica se han implementado distintas pruebas conductuales en modelos animales que permiten evaluar comportamientos motores y no motores, como las pruebas de campo abierto, nado forzado, laberinto en T, laberinto de brazos elevados y rotarod (Soto-Rojas et al., 2020), pero ante la necesidad de parámetros más específicos se han utilizado pruebas de manera simultánea y otros indicadores de manera complementaria, como las pruebas bioquímicas e histológicas.

 

CONCLUSIÓN

 

El estudio del proceso neuroinflamatorio es complejo, particularmente porque tiene un origen multifactorial, por esta razón debe ser analizado desde su componente bioquímico, histológico y conductual con el objetivo de poder identificarlo y evaluarlo en el particular microambiente en que se ha generado.

 

REFERENCIAS

 

Flores Martinez YM, Fernandez Parrilla MA, Ayala Davila J, Reyes Corona D, Blanco Alvarez VM, Soto Rojas LO, Luna Herrera C, Gonzalez Barrios JA, Leon Chavez BA, Gutierrez Castillo ME, Martínez Dávila IA and Martinez Fong D (2018). Acute neuroinflammatory response in the substantia nigra pars compacta of rats after a local injection of lipopolysaccharide. Journal of Immunology Research 2018:1-19.

Gagne C, Piot A and Brake WG (2022). Depression, estrogens, and neuroinflammation: A preclinical review of ketamine treatment for mood disorders in women. Frontiers in Psychiatry 12:1-18.

Gomes FC, Mattos MF, Goloni-Bertollo EM and Pavarino ÉC. (2021). Alzheimer’s disease in the down syndrome: An overview of genetics and molecular aspects. Neurology India 69:32-41.

Cibrian-Llanderal IT, Melgarejo Gutierrez MA and Daniel Hernandez-Baltazar (2018). Academic stress and cognition: Physiological basis and support resources. In Health and Academic Achievement. IntechOpen. Recuperado de: https://www.intechopen.com/chapters/59046.

Hernandez Baltazar D, Nadella R, Barrientos Bonilla A, Flores Martínez Y, Olguín A, Heman Bozadas P, Rovirosa Hernández M and Cibrián Llanderal I (2020). Does lipopolysaccharide-based neuroinflammation induce microglia polarization? Folia Neuropathologica 58:113-122.

Hernandez Baltazar D, Zavala Flores LM, Nadella R, Rosas-Jarquin CJ, Rovirosa-Hernandez RH and Villanueva-Olivo A (2019). Four main therapeutic keys for Parkinson’s disease: A minireview. Iranian Journal of Basic Medical Sciences 22:716-721.

Luna Herrera C, Martínez Dávila IA, Soto Rojas LO, Flores Martinez YM, Fernandez Parrilla MA, Ayala Davila J, León Chavez BA, Soto Rodriguez G, Blanco Alvarez VM, Lopez Salas FE, Gutierrez Castillo ME, Gatica Garcia B, Padilla Viveros A, Bañuelos C, Reyes Corona D, Espadas Alvarez AJ, Garcés Ramírez L, Hidalgo Alegria O, De La Cruz López F and Martinez Fong D (2020). Intranigral administration of Beta-Sitosterol-Beta-D-Glucoside elicits neurotoxic A1 astrocyte reactivity and chronic neuroinflammation in the rat substantia nigra. Journal of Immunology 2022:1-19.

Puga Olguín A, Fernández Demeneghi R, Flores Aguilar LA, Hernández Baltazar D y Cibrián Llanderal IT (2020). Trastornos relacionados con traumas y factores de estrés: una visión multidisciplinaria. En: Trastornos neurofuncionales. Perspectivas neurobiológicas y de atención. 1:85-105.

Soto Rojas LO, Bañuelos C, Garces Ramirez L, Luna Herrera C, Flores Martínez, YM, Soto Rodríguez G, Gatica García B, López Salas FE, Ayala Dávila J, Gutiérrez Castillo ME, Padilla Viveros A, de la Cruz López F, Martínez Davila IA and Martinez Fong D (2020). A sequential methodology for integral evaluation of motor and non-motor behaviors in parkinsonian rodents. MethodsX 7:1-13.

Woodburn SC, Bollinger JL and Wohleb ES (2021). The semantics of microglia activation: neuroinflammation, homeostasis, and stress. Journal of Neuroinflammation. 18:1-16.