El cáncer sigue siendo un grave problema, como lo muestran los datos recabados por la Organización Mundial de la Salud que indican que su incidencia alcanzó los 19,292,789 nuevos casos y su mortalidad aumentó a 9,958,133 muertes a nivel mundial en 2020 (IARC, 2020). La gran mortalidad se debe a que alrededor del 90 % de las muertes son causadas por las metástasis que confieren un carácter sistémico a esta enfermedad, complicando su manejo. Por lo tanto, para el diseño de nuevas estrategias para su diagnóstico y tratamiento es importante conocer cuáles son los pasos que llevan a las células tumorales a formar lesiones metastásicas.

 

 

     Las metástasis se forman por una serie de complejos procesos ligados uno con otro que permiten a las células cancerosas desprenderse del tumor primario y llegar a través de la circulación sanguínea a otros tejidos. En términos generales, la cascada metastásica consta de los siguientes pasos: transformación de las células cancerosas en potencialmente metastásicas dentro del tumor primario, invasión de los tejidos circundantes, entrada a los vasos sanguíneos o intravasación, desplazamiento por el torrente sanguíneo y linfático, extravasación, y formación de nuevas colonias metastásicas (Figura 1) (González-Ávila et al., 2019).

 

MICROAMBIENTE TUMORAL

 

El tumor primario está constituido por células cancerosas en diferentes grados de evolución, células no neoplásicas, diversos componentes de la matriz extracelular (MEC) y moléculas como citoquinas, factores de crecimiento, quimiocinas y enzimas. En el tumor, la intensa proliferación de las células cancerosas provoca una disminución de los nutrientes y de la concentración de oxígeno (hipoxia). A su vez, la hipoxia genera cambios metabólicos como la reducción de la glucólisis aeróbica, lo que aumenta la anaeróbica (efecto Warburg), todo lo cual lleva a la sobreproducción de ácido láctico y a la acidificación del microambiente tumoral (Figura 2). Consecuentemente, las células neoplásicas tienen que desarrollar características que les permitan adaptarse a este nuevo entorno.

 

 

     En este ambiente hipóxico y ácido, las células no tumorales sufren adaptaciones para su supervivencia, convirtiéndose en aliadas de las células cancerosas. Tal es el caso de los macrófagos asociados al tumor (MATs) tipo M2, los neutrófilos asociados al tumor (NATs) tipo N2, los fibroblastos asociados al cáncer (FACs), los mastocitos o células cebadas, y los adipocitos.

     En el microambiente tumoral, las células neoplásicas adquieren la capacidad de poder separarse del tumor primario, cambiando las características epiteliales que las anclan al tejido por aquellas que eliminan la unión célula-célula y célula-MEC.

     Esta transformación, que se conoce como transición epitelial-mesenquimatosa, les permite moverse e invadir los tejidos adyacentes. Así mismo, las células neoplásicas desarrollan la capacidad de evadir procesos de muerte celular programada, como son la apoptosis (que ocurre cuando la célula se encuentra dañada) y la anoikis (que surge al perderse las interacciones célula-MEC) (Gonzalez-Avila et al., 2019).

 

ANGIOGÉNESIS Y LINFANGIOGÉNESIS

 

Las condiciones metabólicas del microambiente tumoral inducen la generación de vasos sanguíneos a partir de un sistema vascular preexistente en un proceso conocido como angiogénesis (Lugano et al., 2020).

     Durante este proceso, las células neoplásicas y no cancerosas como los FACs y MATs, producen factores proangiogénicos que provocan la activación de células endoteliales tumorales (CETs), las cuales se originan de células endoteliales normales, células tumorales, células madre cancerosas y progenitoras de la médula ósea.

     El tipo de angiogénesis que se observa más frecuentemente en el cáncer es por brote, en el que las CETs migran hacia los vasos sanguíneos más cercanos, desintegran las uniones entre las células endoteliales y, junto con otras células perivasculares, degradan la membrana basal de los vasos y la MEC circundante (Figura 3) (Lugano et al., 2020).

 

 

     Las CETs proliferan y forman una estructura tubular guiada por la célula punta hacia el tumor primario de donde provienen los factores proangiogénicos. La mayoría de los tumores son altamente vascularizados y los nuevos vasos que los irrigan son tortuosos con espacios entre las CETs y con carencia de la capa de pericitos, lo que provoca fugas de sangre y un flujo sanguíneo desorganizado que favorece la entrada de las células neoplásicas.

     Por otro lado, la linfangiogénesis es el proceso que consiste en la estimulación de las células endoteliales linfáticas (CELs) de venas y vasos preexistentes por parte de las células tumorales y células no neoplásicas como los MATs, lo cual genera por brote nuevos vasos linfáticos (VLs) (Jiang, 2019). Los nuevos VLs son irregulares y con fugas, ya que además de presentar espacios entre las CELs, no existe una membrana basal continua ni una capa de pericitos ni de células musculares lisas.

 

MIGRACIÓN E INVASIÓN

 

Una vez que las células cancerosas adquieren características mesenquimatosas (similares a los fibroblastos), se liberan del tumor primario moviéndose a través de la MEC.

     Al moverse detectan los diferentes grados de rigidez y tensión de la MEC, así como los elementos que la forman por medio de proteínas de membrana como los sindecanos, integrinas y selectinas, que actúan como mecanorreceptores. Estos receptores conectan con filamentos de actina del citoesqueleto, lo que transforma las interacciones mecánicas en señales bioquímicas que inducen la migración celular (Jiang, 2022).

     Dependiendo de estas señales, las células neoplásicas modifican su citoesqueleto para interactuar con los componentes de la MEC y moverse a través de ellos (Figura 4) (Wu et al., 2021).

 

 

     Las células cancerosas pueden moverse solas o en conjunto. Cuando migran individualmente, las células pierden las uniones intercelulares adquiriendo la forma ameboide o mesenquimatosa.

     La apariencia ameboide se obtiene cuando la MEC no es tan rígida, permitiendo a las células deslizarse a través de pequeños huecos o “caminos” hechos por los FACs. Este desplazamiento se desarrolla por medio de la formación de protuberancias de la membrana celular similares a “ampollas” y por los filopodios. Por el contrario, las células adquieren una forma mesenquimatosa al interactuar por medio de integrinas presentes en los lamelipodios e invadopodios, con una MEC más rígida. Ambas formas son intercambiables entre sí y secretan enzimas proteolíticas según la composición de la MEC que atraviesan (Gonzalez-Avila et al., 2019).

     Las células tumorales pueden migrar en grupos al mantenerse las uniones entre las células. Inicialmente, pueden separarse del tumor primario formando brotes parecidos a “dedos”, lo cual es signo de mal pronóstico. Una vez en el tejido circundante, pueden avanzar formando filas o racimos. La dirección de migración es determinada por células líderes que interaccionan con la MEC.

 

DISPERSIÓN DE LAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS A ÓRGANOS DISTANTES

 

Las células tumorales son atraídas hacia los vasos sanguíneos y linfáticos por factores quimiotácticos producidos por los macrófagos perivasculares. La penetración de las células cancerosas al interior de los vasos, o intravasación, depende de otras células como los adipocitos, FACs, neutrófilos y pericitos, así como de la rigidez del tejido y la presión del líquido intersticial (Sznurkowska et al., 2022).

     Por su parte, las células neoplásicas tienen la capacidad de degradar la membrana basal e inducir la retracción dependiente de actina de las células endoteliales o promover su apoptosis, lo que aumenta la permeabilidad de los vasos.

     En la circulación, las células cancerosas pueden viajar solas o en grupo con otras células tumorales y células no neoplásicas como los FACs, plaquetas, MATs y células endoteliales para evadir la vigilancia inmunológica y resistir la presión del torrente linfático o sanguíneo (Sznurkowska, et al., 2022).

     Cuando las CTCs llegan a una red capilar, pueden ser retenidas, iniciándose el proceso de extravasación, ya sea de forma pasiva, que depende del tamaño del grupo celular atrapado en la red capilar, o por la unión específica de las células tumorales con las endoteliales a través de selectinas y de isoformas de CD44, y por la interacción con la MEC por medio de las integrinas.

     Así mismo, existe un aumento de la permeabilidad vascular originada por la unión directa de la célula cancerosa con la endotelial promoviendo su muerte, y por la secreción de factores provenientes del microambiente tumoral primario que actúan a distancia en las células endoteliales o en células residentes del órgano a invadir (Tomita et al., 2021).

     Las células tumorales se mueven a través de los sitios donde existe un aumento de la permeabilidad vascular mediante los invadopodios, migrando hasta la MEC perivascular.

     En la formación de los invadopodios están involucradas las plaquetas, las cuales también inducen a las células endoteliales a secretar enzimas que degradan la membrana basal facilitando el movimiento de las células tumorales.

     Una vez que las células tumorales diseminadas (CTDs) se extravasan, vuelven a pasar por una transformación, esta vez, de células mesenquimatosas a epiteliales para iniciar una colonia metastásica.

 

EL NICHO PREMETASTÁSICO

 

Las CTDs no se extravasan en cualquier sitio, sino que lo hacen en aquellos donde existen las condiciones para proliferar predeterminadas por el microambiente tumoral; es decir, que existe una comunicación entre las células del tumor primario y los órganos que irán a colonizar.

     En los sitios de extravasación existe un microambiente específico diseñado desde el tumor primario por moléculas que actúan en las células residentes del órgano “receptor”, células derivadas de la médula ósea y del sistema inmune (Wang et al., 2021).

     Estas moléculas son secretadas como factores solubles o son transportadas en vesículas extracelulares (VEs), como los exosomas. Al llegar al sitio de metástasis, las VEs vacían su carga de tal manera que los componentes celulares preparen un ambiente conocido como nicho premetastásico, donde las CTDs puedan sobrevivir (Wang et al., 2021).

     Entre los cambios que ocurren se encuentran la remodelación de la MEC, el reclutamiento de células como los MATs y NATs, la reprogramación del metabolismo local, la inmunosupresión, la inflamación y el organotropismo para atraer a las células cancerosas a este sitio.

Cuando las CTDs llegan al nicho premetastásico pueden sufrir apoptosis, ser destruidas por el sistema inmune local, proliferar o entrar a un estado de latencia, lo cual dependerá del grado de adaptación de las CTDs, de las modificaciones del nicho y de la participación de las células locales (Blasco et al., 2022).

     Para que las CTDs entren a un estado de latencia, en lugar de que las células neoplásicas continúen su paso por todas las fases del ciclo celular (lo que permite su proliferación), se activan vías de señalización que inducen la expresión de represores del ciclo celular como p21, p27 y p57, lo que provoca que las células pasen después de la fase de mitosis (M) a un estado de latencia o arresto celular conocido como G0 (gap 0), donde las células no se dividen (Figura 5). Durante el estado de latencia, las células tumorales adquieren resistencia al tratamiento y, además, escapan de la respuesta inmune. El estado de latencia puede durar meses, años o décadas hasta que eventos como la remodelación de la MEC producida por neutrófilos infiltrantes induzcan la reactivación de la proliferación celular al pasar de la fase G0 a G1 (gap 1).

 

 

     Otro mecanismo por el cual las nuevas colonias permanecen latentes, consiste en mantener el tamaño de la nueva lesión metastásica mediante un equilibrio entre la proliferación y la apoptosis celular, proceso regulado por factores pro y anti angiogénicos derivados de células del estroma y tumorales (Gonzalez-Avila et al., 2019). En este caso, las células neoplásicas “despiertan” al activarse los mecanismos de angiogénesis aumentando la masa tumoral.

     Se ha propuesto que existe una selección de clonas celulares, de tal manera que, al acabarse el período de latencia, estas son capaces de adaptarse al microambiente del nuevo órgano y desarrollar la capacidad de formar nuevas metástasis en otros tejidos; su particularidad es que son resistentes a las terapias empleadas anteriormente contra las células del tumor primario (Blasco MT, 2022).

     Es por ello que las metástasis primarias y las metástasis de las metástasis son difíciles de tratar, lo que da como resultado la transformación de una enfermedad local en una sistémica que causa la muerte del paciente; de ahí la importancia de su detección temprana.

 

CONCLUSIÓN

 

Conocer los pasos que llevan a la generación de una metástasis llevará a diseñar estrategias más eficientes para su diagnóstico temprano y tratamiento, tomando en consideración que su origen comienza en etapas tempranas y que las CTDs tienen características moleculares diferentes a las de las células neoplásicas del tumor primario, las cuales obtienen por mutaciones y cambios epigenéticos durante el proceso metastásico, lo que hace que respondan distinto al tratamiento.

     Al respecto, son muchas las vías de señalización y metabólicas involucradas en la progresión del cáncer y muchas las moléculas que intervienen que no se han mencionado aquí y que pueden ser blancos terapéuticos de nuevos enfoques, siempre tomando en consideración el cuidado de la calidad de vida del paciente.

 

REFERENCIAS

 

Blasco MT, Espuny I and Gomis RR (2022). Ecology and evolution of dormant metastasis. Trends Cancer 8(7):570-582. DOI: 10.1016/j.trecan.2022.03.002.

Gonzalez-Avila G, Sommer B, Mendoza-Posada DA, Ramos C, et al. (2019). Matrix metalloproteinases participation in the metastatic process and their diagnostic and therapeutic applications in cancer. Crit Rev Oncol Hematol 137:57-83. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.02.010.

International Agency for Research on Cancer (IARC). GLOBOCAN 2020. Cancer Today: Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. IARC Cancer Base, Lyon France. Recuperado de http://gco.iarc.fr.

Jiang X (2019). Lymphatic vasculature in tumor metastasis and immunobiology. J Zhejiang Univ Sci B 21(1):3-11. DOI: 10.1631/jzus.B1800633.

Jiang Y, Zhang H, Wang J et al. (2022). Targeting extracellular matrix stiffness and mechanotransducers to improve cancer therapy. J Hematol Oncol 15,34. DOI: 10.1186/s13045-022-01252-0.

Lugano R, Ramachandran M and Dimberg A (2020). Tumor angiogenesis: causes, consequences, challenges and opportunities. Cell Mol Life Sci 77(9):1745-1770. DOI: 10.1007/s00018-019-03351-7.

Sznurkowska MK and Aceto N (2022). The gate to metastasis: key players in cancer cell intravasation. FEBS J 289(15):4336-4354. DOI: 10.1111/febs.16046.

Tomita T, Kato M and Hiratsuka S (2021). Regulation of vascular permeability in cancer metastasis. Cancer Sci 112(8):2966-2974. DOI: 10.1111/cas.14942.

Wang H, Pan J and Barsky L et al. (2021). Characteristics of pre-metastatic niche: the landscape of molecular and cellular pathways. Mol Biomed 2(1):3. DOI: 10.1186/s43556-020-00022-z.

Wu JS, Jiang J, Chen BJ, et al. (2021). Plasticity of cancer cell invasion: patterns and mechanisms. Transl Oncol 14(1):100899. DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100899.