El propósito de estudiar a los animales en el siglo XVIII fue extrapolar el conocimiento de la medicina animal para “entender”, o más bien, tener un acercamiento a la medicina humana, por lo que la medicina animal y humana en algún momento de la historia estuvieron ligadas. Mucho de lo que se aprendió de la medicina humana fue gracias al estudio e investigación en los animales (Ryu et al., 2017). Tan es así, que en el siglo XIX las escuelas de medicina veterinaria y medicina humana estaban juntas, y la investigación se llevaba a cabo en ambos campos sin límites disciplinarios. En la década de 1970, el epidemiólogo William Foege, quien participó activamente para erradicar la viruela, dijo: “No puedes contar la historia de la salud humana sin incluir la salud animal y la salud ambiental” (Ryu et al., 2017). Desde entonces, se dejó por sentado que la salud de los humanos, de los animales y de los ecosistemas están interconectadas; ahora conocida como “Una salud”.

     “Una salud” es un enfoque integrativo que busca, a través de intervenciones multisectoriales y colaborativas, abordar los riesgos existentes o potenciales que se originan en la interfaz humano-animal-ecosistema, con el fin de alcanzar una mejor salud global y una respuesta eficaz ante amenazas contra la salud pública (Ryu et al., 2017). Este enfoque tomó mayor importancia en años recientes, cuando se reconoció que la expansión poblacional, el cambio climático, el comercio y la facilidad de realizar viajes internacionales, entre otros factores, han cambiado o moldeado drásticamente las interacciones entre los humanos, los animales y los ecosistemas. Esto conllevó no solo a la aparición de patógenos emergentes y reemergentes (como fue el caso de las pandemias de influenza aviar H5N1 en el 2003, y de gripe porcina H1N1 en el 2009, o la enfermedad por el virus Ébola en el periodo 2014-2016), sino que también se ha favorecido el intercambio de información genética entre los microorganismos (bacterias, virus y parásitos) que forman parte de estas interfaces.¹ Las áreas prioritarias que tiene “Una salud” es la seguridad alimentaria, el control de zoonosis (por ejemplo, rabia, influenza aviar, fiebre del valle de Rift, por mencionar algunas) y el control y combate contra la resistencia antimicrobiana. Nos enfocaremos en esta última, aunque la seguridad alimentaria y las zoonosis están ligadas con la resistencia antimicrobiana.²

 

ANTIBIÓTICOS: UN RECURSO NO RENOVABLE

 

Alexander Fleming revolucionó el campo de la medicina y la microbiología al descubrir un compuesto capaz de inhibir el crecimiento de bacterias. La penicilina, llamada así por provenir del hongo Penicillium rubens, fue el primer antibiótico natural utilizado para combatir infecciones bacterianas. Antes del descubrimiento de la penicilina existían dos compuestos químicos (Salvarsán y Neosalvarsán) que se utilizaban para el tratamiento de la sífilis, una infección de transmisión sexual ocasionada por la bacteria Treponema pallidum. Sin embargo, no fue hasta 20 años después que Alexander Fleming dio vida a la visión de Paul Ehrlich (descubridor del salvarsán) acerca de encontrar “la bala mágica”, que al colaborar con otros grupos de investigación se logró purificar y producir a gran escala como la penicilina, lo cual permitió que fuera usada en el ambiente clínico (Gaynes et al., 2017).

     Los antibióticos son compuestos producidos por bacterias y por hongos que tienen la capacidad de inhibir o matar bacterias. Sin antibióticos efectivos y seguros muchas de las terapias que existen actualmente serían muy riesgosas. Tratar pacientes con cáncer, realizar cirugías y trasplantes de órganos, entre otros, se convertirían en un reto, ya que la sobrevida del paciente dependería completamente del papel de nuestro sistema de defensa; de aquí el uso obligado de los antibióticos que permite proteger a los pacientes en recuperación.

     No obstante, Alexander Fleming, en su discurso del premio Nobel, enfatizó lo fácil que las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos, en este caso a la penicilina, y envió una alerta afirmando:

 

Puede llegar el momento en que cualquiera pueda comprar penicilina en las tiendas. Luego existe el peligro de que el hombre ignorante se administre fácilmente una dosis insuficiente y, al exponer sus microbios a cantidades no letales de la droga, adquiera la resistencia.

 

     Actualmente, los antibióticos efectivos se limitan debido a la aparición de bacterias multirresistentes (MDR); esto genera que la elección de un tratamiento adecuado se convierta en un reto. En este contexto, la resistencia antimicrobiana constituye una amenaza para la salud global.

 

RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

 

Diversos estudios han documentado que el uso de antibióticos en la producción animal como promotores de crecimiento contribuye a la selección de bacterias resistentes, lo que conlleva a una falla terapéutica al combatir infecciones bacterianas (Bates et al., 1994).

     Después de la Segunda Guerra Mundial, los antibióticos como promotores de crecimiento fueron implementados como sustitutos de proteínas. En ese momento se investigó si el uso de vitaminas pudiera tener efectos considerables en el crecimiento del ganado; pero fueron los antibióticos los que produjeron aumentos notables en la tasa de crecimiento, disminución en la mortalidad y, por consiguiente, una mayor productividad. Desdes entonces, la suplementación con antibióticos se adoptó en varios países como una practica rutinaria en la industria animal. Por ejemplo, en 1970 el uso de avoparcina, un glucopéptido relacionado con la vancomicina, fue implementado en Europa para la engorda de animales (Bates et al., 1994). Sin embargo, a finales de 1980, la emergencia de Enterococcus faecium resistente a vancomicina se asoció a infecciones hospitalarias; posteriormente, esta cepa resistente fue encontrada en carne de cerdo para consumo humano. Se dio a conocer que el uso de avoparcina fue el detonante que favoreció la emergencia de la bacteria E. faecium resistente a vancomicina (Bates et al., 1994). A mediados de la década de 1960, surgieron en Reino Unido cepas de Salmonella enterica serovar typhimurium MDR que se propagaron del ganado a los humanos (Tran-Dien et al., 2018). Actualmente se reportan casos de contaminación por bacterias multirresistentes en comida lista para el consumo humano, algunos ejemplos son el brote de S. enterica serotipo enteritidis, asociado a huevos importados de Polonia, y la identificación de especies de Klebsiella sp., portadoras de carbapenemasas encontradas en vegetales frescos importados (Pijnacker et al., 2019; Zurfluh et al., 2015). Este escenario no solo refleja el papel de la producción y el comercio internacional como rutas para la diseminación de genes de resistencia a antibióticos, sino que también apunta al hecho de que la comida –ya sea de origen animal o vegetal– puede ser un reservorio importante de genes de resistencia a antibióticos.

     El incremento de la resistencia antimicrobiana es mayor en países de bajo y mediano ingreso; esto es así en parte porque las políticas de regulación en el uso de antibióticos no son estrictas o no existen (Alvarez-Uria et al., 2016). Es alarmante que todavía existan algunos países en que es posible tener acceso a antibióticos sin una prescripción médica, como es el caso de Ecuador (Salinas et al., 2019). Adicionalmente, en estos países, el contacto con desechos de animales (que son usados como fertilizantes para cultivos) y aguas negras, o la convivencia en un mismo espacio con animales de granja, favorece la transmisión y la propagación de bacterias multirresistentes. Un estudio reciente evaluó si cepas de Escherichia coli, comensales de niños, estaban relacionadas genéticamente o compartían los mismos plásmidos con las E. coli de animales domésticos en la misma comunidad. Del total de muestras analizadas (niños y animales) se identificaron 25 cepas multirresistentes. En este estudio se determinó que las cepas de humanos y animales domésticos fueron genéticamente diversas, pero compartían los mismos genes de resistencia a antibióticos. Esto se debió al papel que juegan los plásmidos en la diseminación de dichos genes; incluso, en algunos casos, se identificaron los mismos genes de resistencia en contextos genéticos distintos (Salinas et al., 2019).

     Por otro lado, los suelos representan uno de los mayores reservorios de microorganismos. El microbioma del suelo es complejo y dinámico; algunos de los microorganismos que ahí habitan participan en procesos cruciales para la vida, como el ciclo de carbono o el del nitrógeno. El suelo también es considerado como un ambiente favorable para la evolución y desarrollo de las resistencias a antibióticos y metales pesados (Armalyte et al., 2019). Un gran porcentaje de los antibióticos para uso en humanos y animales son descargados en ríos o suelos, por lo que estos se encuentran contaminados con antibióticos. La concentración de antibióticos en los suelos usualmente es baja, pero incluso estas concentraciones bajas pueden ser suficientes para que las bacterias desencadenen respuestas ante la presencia de antibióticos; es decir, evolucionen para adquirir la resistencia a una o más clases de antibióticos. Un estudio reciente que comparó la diversidad microbiana y el resistoma en dos tipos de suelo (convencionales y orgánicos; es decir, en los que se usa fertilizante inorgánico o de origen natural, respectivamente), mostró pequeñas diferencias entre la composición de especies bacterianas que para ambos tipos de suelo. Las especies más prevalentes fueron Proteobacteria, Actinobacteria, Acidobacteria, Firmicutes y Bacteroidetes. Se identificaron genes de resistencia a antibióticos β-lactámicos, aminoglucósidos, tetraciclina y eritromicina indistintamente por tipo de suelo (Armalyte et al., 2019).

 

REINTRODUCCIÓN DE ANTIBIÓTICOS: EL CASO DE LA COLISTINA

 

La colistina es un antibiótico que pertenece a la familia de las polimixinas. Su uso en la medicina humana comenzó a mediados de 1950, pero se retiró poco después debido a su nefrotoxicidad, por lo que fue reemplazada por antibióticos menos tóxicos como los β-lactámicos, los aminoglucósidos y las quinolonas (Rodríguez-Santiago et al., 2021).

     El aumento en la incidencia de bacterias MDR y la falta de nuevos antibióticos dieron pie a la reintroducción de la colistina a mediados de la década de 1990 para tratar casos específicos; por ejemplo, para infecciones urinarias y para poblaciones especiales, como aquellas que padecen fibrosis quística.

     Actualmente este antibiótico es catalogado como último recurso contra bacterias MDR. Sin embargo, tal como Alexander Fleming lo había dicho, ya se han descrito bacterias resistentes a la colistina debido a los genes mcr (mobile colistin resistance, por sus siglas en inglés) y modificaciones en genes que controlan diversos procesos celulares, como mgrB y phoPQ (Rodríguez-Santiago et al., 2021). Opuesto al panorama en medicina humana, la colistina se ha usado ampliamente durante décadas en medicina veterinaria para tratar y prevenir infecciones. Se usa principalmente para tratar infecciones intestinales causadas por E. coli en aves y cerdos. Además, la colistina se utiliza como promotor de crecimiento, práctica que es muy común en varias partes del mundo. En 2011, las polimixinas ocuparon el quinto lugar como los antimicrobianos más vendidos para el tratamiento de infecciones en animales destinados a la producción de alimentos en Europa (Rodríguez-Santiago et al., 2021).

     Algunos estudios han demostrado la transmisión de bacterias resistentes a colistina de animales de granja hacia los humanos. El uso de la colistina en el sector veterinario y de producción animal para el consumo humano está bajo revisión; tan es así que en China se decidió prohibir el uso de colistina como un aditivo para suplementar el alimento para animales de granja. Además, la Agencia Europea de Medicamentos publicó un documento en el que se brindan recomendaciones actualizadas sobre el uso de colistina en animales dentro de la Unión Europea (Rodríguez-Santiago et al., 2021).

 

ESTRATEGIAS PARA COMBATIR LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

 

Hasta aquí se ha mostrado un panorama general que aborda las consecuencias de las malas prácticas en el uso de antibióticos; ante esto, ¿qué estrategias se han creado para contrarrestar los efectos de la resistencia antimicrobiana en la interfaz humano-animal-ecosistema? La Organización Mundial de la Salud, el Centro de Control y Prevención de Enfermedades y la Organización Panamericana de Salud, entre otras,³ han implementado programas de intervención (stewardship programs) en las tres interfaces de “Una salud” para un uso responsable de los antibióticos. Esto involucra realizar una serie de acciones como evaluar y mejorar la adherencia a tratamientos antimicrobianos, evaluar las dosis proporcionadas, mejorar la terapia empírica con base en guías locales, tener un diagnóstico certero del agente patógeno, evaluar los perfiles de resistencia a nivel hospitalario para fortalecer o establecer guías locales (Dyar et al., 2017). Todas estas acciones tienen como objetivo influir en el comportamiento de quienes prescriben antibióticos (médicos, odontólogos, veterinarios, entre otros) y sensibilizar a la sociedad.

 

CONCLUSIONES

 

Humanos, animales y el medio ambiente estamos en estrecha interacción, por lo que alteraciones en una de las tres interfaces impacta la salud de todos. Todos los días estamos en contacto e interactuando con los microorganismos (virus, bacterias y parásitos) propios de cada interfaz. Aún queda mucho por hacer y es claro que combatir la resistencia antimicrobiana no es un problema que solo involucre a los humanos; desde la perspectiva de “Una salud”, la interfaz animal-medio ambiente juega un papel fundamental, y el estudio de la interacción entre estas interfaces es esencial para proponer y desarrollar nuevas estrategias que aborden el problema de la resistencia antimicrobiana.

     Otra de las acciones que debería ser incluida homogéneamente como parte de los programas de intervención, es la formación de recursos humanos en el área de la salud; es decir, ¿es el acceso a la información sobre uso responsable de antibióticos homogéneo para todas las áreas de la salud? Un sector crítico, por ejemplo, son los odontólogos quienes, además de los médicos, tienen la capacidad de prescribir antibióticos; durante su formación debe fortalecerse el conocimiento acerca del uso adecuado de los antimicrobianos. Incluso, entre las especialidades de la medicina humana, este conocimiento está sesgado a quienes están en el área de infectología.

 

REFERENCIAS

 

Alvarez-Uria G, Gandra S and Laxminarayan R (2016). Poverty and prevalence of antimicrobial resistance in invasive isolates. Int J Infect Dis 52:59-61. doi:10.1016/j.ijid.2016.09.026.

Armalyte J, Skerniskyte J, Bakiene E, Krasauskas R, Siugzdiniene R, Kareiviene V, et al. (2019). Microbial Diversity and Antimicrobial Resistance Profile in Microbiota From Soils of Conventional and Organic Farming Systems. Front Microbiol 26;10:892. doi: 10.3389/fmicb.2019.00892. 

Bates J, Jordens JZ and Griffiths DT (1994). Farm animals as a putative reservoir for vancomycin-resistant enterococcal infection in man. J Antimicrob Chemother 34(4):507-14. doi: 10.1093/jac/34.4.507.

Dyar OJ, Huttner B, Schouten J and Pulcini C (2017). What is antimicrobial stewardship?. Clin Microbiol Infect 23(11):793-8.

Gaynes R (2017). The Discovery of Penicillin –New Insights After More Than 75 Years of Clinical Use. Emerg Infect Dis 23(5):849-53.

Pijnacker R, Dallman TJ, Tijsma ASL, Hawkins G, Larkin L and  Kotila SM (2019). An international outbreak of Salmonella enterica serotype Enteritidis linked to eggs from Poland: a microbiological and epidemiological study. Lancet Infect Dis 19(7):778-786. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30047-7.

Rodríguez-Santiago J, Cornejo-Juárez P, Silva-Sánchez J and Garza-Ramos U (2021). Polymyxin resistance in Enterobacterales: overview and epidemiology in the Americas. Int J Antimicrob Agents 58(5):106426. doi: 10.1016/j.ijanticag.2021.106426.

Ryu S, Kim BI, Lim JS, Tan CS and Chun BC (2017). One Health Perspectives on Emerging Public Health Threats. J Prev Med Public Health 50(6):411-4. doi:10.3961/jpmph.17.097.

Salinas L, Cardenas P, Johnson TJ, Vasco K, Graham J and Trueba G (2019). Diverse Commensal Escherichia coli Clones and Plasmids Disseminate Antimicrobial Resistance Genes in Domestic Animals and Children in a Semirural Community in Ecuador. mSphere 22:4(3). doi: 10.1128/mSphere.00316-19. 

Tran-Dien A, Le Hello S, Bouchier C and Weill FX (2018). Early transmissible ampicillin resistance in zoonotic Salmonella enterica serotype Typhimurium in the late 1950s: a retrospective, whole-genome sequencing study. Lancet Infect Dis 18(2):207-214. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30705-3.

Zurfluh K, Poirel L, Nordmann P, Klumpp J and Stephan R (2015). First detection of Klebsiella variicola producing OXA-181 carbapenemase in fresh vegetable imported from Asia to Switzerland. Antimicrob Resist Infect Control. 6:4:38. doi: 10.1186/s13756-015-0080-5.

 

NOTAS

 

¹      https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(avian-and-other-zoonotic).

²      https://www.cdc.gov/onehealth/basics/index.html.

³      https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/directory-guidance-

prevention-and-control/prudent-use-antibiotics/antimicrobial.

 

GLOSARIO

 

Bacterias multirresistentes: bacterias que son resistentes a tres o más familias de antibióticos, por ejemplo, β-lactámicos, quinolonas y aminoglucósidos.

Carbapenemasas: gen que confiere resistencia a los antibióticos carbapenémicos un tipo de β-lactámico.

Cepa: población de bacterias de la misma especie que proviene de una muestra en particular.

Contexto genético: el entorno que acompaña a los genes de resistencia a antibióticos usualmente puede incluir genes que confieren resistencia a antisépticos, metales pesados u otras estructuras que movilizan genes de resistencia.

Enterobacterias: bacterias que habitan en el tracto gastrointestinal.

Glucopéptidos: moléculas formadas por cadenas cortas de aminoácidos, algunas son utilizados como antibióticos por ejemplo vancomicina. Este tipo de antibióticos inhiben la formación de la pared celular bacteriana. 

Microbioma: comunidad de microorganismos (bacterias, virus) que ocupan un hábitat determinado y que cumplen una función en dicho entorno.

Plásmido: molécula de ADN circular que está separada del ADN cromosómico y que tiene la capacidad de movilizar genes hacia otras bacterias.

Resistoma: conjunto de genes de resistencia de diferentes clases de antibióticos, que contribuye a la resistencia de una bacteria o una población de bacterias.