Estudio del dolor crónico: la alternativa de los modelos animales



Francisco Pellicer Graham, Martha León-Olea
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El estudio clínico experimental del dolor tónico o crónico en el humano presenta serios problemas relacionados con el diseño experimental; por ejemplo, en cuanto a la homogeneidad de los casos a estudiar, en cuanto a la selección de los grupos testigo y en cuanto a las estrictas condiciones bioéticas que se tienen que observar en los pacientes con dolor, especialmente a largo plazo.

     Tal vez la única ventaja, si es que así lo podemos determinar, es que el estudio en humanos nos ofrece un correlato cognitivo conductual altamente preciso relacionado con el fenómeno doloroso.

     Recientemente se han desarrollado diversos modelos humanos para el estudio del dolor tónico; sin embargo, el estudio electrofisiológico, farmacológico, así como el de la génesis y mantenimiento del dolor crónico tiene muchas limitaciones para su estudio experimental.

     Es en este contexto que los modelos animales de dolor, y especialmente el relacionado con plazos largos y de origen neuropático o central, nos proveen una herramienta invaluable para el abordaje experimental.

     Por este motivo se han desarrollado diversos modelos animales con el fin de tratar de entender la complejidad del fenómeno doloroso, sobre todo para el enfermo que lo padece.

     En este punto nos vemos obligados a clarificar algunos conceptos relacionados con el dolor y la nocicepción. Se ha definido al dolor como un mecanismo de alarma que previene al organismo de un daño real o potencial, de contenido emocional y sensorial desagradable.

     Normalmente el dolor se asocia a una fuente reconocible de daño con topografía (dónde se origina o localiza), magnitud (qué tanto me duele) y temporalidad (qué tanto dura); que aunado a las características de cómo se percibe, es lo que definimos como qualia, es decir, la calidad sensorial del dolor, que se reporta de forma verbal por el afectado. La contraparte animal del término es nocicepción. En este caso lo que se evalúa son una serie de respuestas motoras, endocrinas, emocionales y finalmente conductuales que se encuentran asociadas al nivel de desarrollo filogenético, fisiológico, así como al cognoscitivoafectivo de la especie en estudio.

     La investigación experimental de la nocicepción crónica, mediante la utilización de animales íntegros también ha sido un abordaje con problemas metodológicos que involucran estrechamente la esfera bioética (Pellicer, 2007) y el análisis e interpretación de resultados a través del tiempo. Al respecto, pensamos que un modelo experimental para el estudio del dolor crónico debe de tener las siguientes características:

a) Que el modelo animal utilizado presente un fenómeno razonablemente equiparable al que se presenta en el humano.

b) Que el modelo provea los mecanismos fisiológicos intrínsecos para el entendimiento del fenómeno nociceptivo que se pretende estudiar.

c) Que se lleve a cabo dentro de las normas y criterios bioéticos para la experimentación con dolor.

     Albe-Fessard y colaboradores (1990) realizaron una revisión de los diferentes modelos animales para el estudio del dolor crónico y los clasificaron de acuerdo con el mecanismo de génesis del mismo en tres grupos: hiperestimulación, desaferentación y foco central irritativo.

     Con estos tres modelos el animal despliega una conducta nociceptiva caracterizada por vocalización, autolesión y pérdida de la función del área afectada. Cabe resaltar que en estos modelos se han observado conductas autolesivas caracterizadas por lamido intenso, mordisqueo, rasguño e incluso hasta la autoamputación del sitio afectado.

     A este respecto diversas revisiones de varios autores han coincidido en que esta conducta autolesiva es el resultado de la estimulación nociceptiva periférica, la cual genera alteraciones morfofuncionales, por ejemplo, la aparición de canales de Na+ dependientes de voltaje en el neuroma o cicatriz glial, un proceso de sensibilización central, así como alteraciones en los sistemas corticales inhibitorios que regulan la percepción nociceptiva.

 

EL MODELO DE HIPERESTIMULACIÓN

 

Este modelo consiste en la producción de un foco irritativo periférico mediante la inyección de un agente quimionociceptivo (carragenina o formalina) de manera subcutánea o intraarticular (adyuvante completo de Freund, o el modelo de impedimento funcional inducido por dolor en la rata PIFIR, por sus siglas en inglés), los cuales desencadenan un comportamiento caracterizado por vocalización, rascado y mordisqueo, así como pérdida de la función del área afectada.

     A este respecto, en nuestro laboratorio hemos desarrollado un modelo experimental que despliega una conducta de autolesión cuantificable y con recuperación conductual ad integrum.

 

Figura 1. La gráfica muestra el porcentaje de inflamación plantar producida por 250 μl de solución salina (Control) vs 250 μl de carragenina al 1 % (Car 250). Nótese que el pico máximo del proceso inflamatorio se presenta a las 24 h de la inyección de carragenina. Este procedimiento genera un estado hiperalgésico circunscrito a la región plantar infiltrada y resuelve en un lapso de 10 a 14 días. Hay que recalcar que este procedimiento no provoca dolor inescapable ni cambios en las variables fisiológicas generales como peso y curvas de crecimiento ponderal.

 

     Este modelo consiste en la inyección subcutánea de 250 microlitros de carragenina al 1 % en la región plantar, lo que desencadena un proceso inflamatorio con su pico máximo a las 24 h y que se resuelve en un lapso aproximado de 10 días (Figura 1). Los animales también presentan una conducta de autolesión cuantificable en 5 grados (Figura 2) (Pellicer et al., 1999).