Manifestaciones clínicas y patofisiología del COVID-19: una revisión por sistemas



Elena Soto Vega, Yunam Cuan Baltazar, Carlos Arroyo, Pablo Ávila Sánchez, Carolina Robledo Vega, José Alejandro Torres Ríos, Ramiro Millán Martínez, Oscar Reyes Cisneros, María José Muñoz Pérez
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La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por un nuevo coronavirus identificado en Wuhan, Hubei, China, en diciembre de 2019. El SARS-CoV-2 es un virus envuelto, no segmentado, con ARN monocatenario positivo, cubierto por una corona de espículas en su superficie, su diámetro es de 65-125 nm. Se ha propuesto que los murciélagos son el reservorio del virus ya que el genoma del SARS-CoV-2 comparte el 96.2 % de la secuencia con el CoV-RaTG13 identificado en estos animales. La principal característica del SARS-CoV-2 es la glicoproteína S necesaria para entrar en las células del huésped a través de su unión con el receptor de superficie de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) (Angeletti y cols., 2020). Otras proteínas usadas por el virus para infectar células son el receptor de serina proteasa transmembranal (TMPRSS2), el receptor del ácido siálico, el receptor de catepsina B y L, la proteasa de unión a la membrana TACE, entre otros (Sardu C y cols., 2020; Danser y cols., 2020).

     La infección se transmite a través de la inhalación de gotículas generadas por tos, estornudos o mientras se habla o tocan superficies contaminadas y posteriormente se tocan ojos, nariz y boca (Shinghal, 2020). Los síntomas de COVID-19 aparecen después de un periodo de incubación de aproximadamente 5.2 días (Li y cols., 2020). Las principales manifestaciones clínicas son fiebre, fatiga, tos seca, dolor de cabeza, hemoptisis, diarrea, disnea, y en casos severos neumonía, síndrome respiratorio agudo, falla renal entre otras características que describiremos en este trabajo. En el 2.2 % de los casos la infección por SARS-CoV-2 es letal (Huang y cols., 2020).    

 

INMUNIDAD DURANTE COVID-19

 

La respuesta inmune al SARS-CoV-2 es mediada por citocinas proinflamatorias como las interleucinas -1, -2, -6, -7, -8, -9, -10, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), la proteína 10 inducida por interferón (IP-10), la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), la proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MCP-1) y el factor de necrosis tumoral-alpha (TNF-a). La liberación de estas citocinas es lo que se ha denominado tormenta de citocinas o síndrome de liberación de citocinas, que induce un síndrome de estrés respiratorio agudo conocido comúnmente por sus siglas en inglés como ARDS, falla general orgánica y la muerte (Rothan y cols., 2020).

     Los pacientes con COVID-19 presentan otros marcadores inflamatorios en el suero como proteína C reactiva, ferritina y dímero-D. Durante la infección los pacientes desarrollan una respuesta inmune no controlada asociada con la hiperactivación de macrófagos y monocitos; después de esta respuesta inicial los pacientes muestran un incremento en el número total de neutrófilos y citocinas proinflamatorias, y una disminución en la cuenta total de linfocitos (Qin y col, 2020). En pacientes con enfermedad severa se reportan niveles elevados de Interleucina-6, por lo que se ha propuesto como un biomarcador predictivo de la severidad de la enfermedad.

     La afectación pulmonar caracterizada por daño alveolar difuso, apoptosis epitelial y endotelial, coagulación descontrolada, fibrosis y fibrinolisis pulmonar se asocia con la liberación descontrolada de citocinas proinflamatorias (Channappanavar y cols., 2017). El SARS-CoV-2 evade los receptores de la inmunidad innata de reconocimiento de patrones (RRPs) y además antagoniza la respuesta del interferón tipo I, induciendo una vesícula de membrana doble carente de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y, además, tiene una capucha que cubre al ARNm; estos son los mecanismos de escape desarrollados por el virus para evadir el reconocimiento por el sistema inmune (Liu y cols., 2016). El SARS-CoV-2 tiene ocho proteínas capaces de evadir la respuesta inmune, bloqueando la respuesta del interferón (Indwiani, 2020) (Tabla 1).

 

Tabla 1. Proteínas de coronavirus involucradas en el escape de la respuesta inmunológica del virus.

 

     Las células dendríticas y los macrófagos responden al virus liberando Interferón-1 y otras citocinas inflamatorias, esto atrae a monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y células asesinas naturales amplificando la respuesta inmune innata, produciendo así un círculo vicioso dirigido por las citocinas liberadas por la respuesta inmune. Las autopsias realizadas a pacientes con COVID-19 muestran que los neutrófilos liberan trampas extracelulares (NETs) contribuyendo a la falla de órganos y la muerte (Fox y cols., 2020). Las NETs están compuestas de redes extracelulares de cromatina, proteínas microbicidas y enzimas oxidativas; estas NETs producen como daño colateral la estimulación de la respuesta inflamatoria que destruye el tejido alrededor de la NET, facilitando la microtrombosis y el daño al órgano (Barnes y cols., 2020). Los niveles de las NETs en sangre correlacionan con la severidad de la enfermedad y la mortalidad. En líquido broncoalveolar se detectaron niveles elevados de histonas extracelulares en pacientes con ARDS. Zuo y colaboradores reportaron niveles elevados de ADN libre, ADN-mieloperoxidasa e histonas citrulinadas H3 en el suero de pacientes con COVID-19 (Zuo y cols., 2020).

 

MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS EN COVID-19

 

La manifestación respiratoria es la principal característica de la enfermedad. Las manifestaciones respiratorias prevalentes son tos seca y disnea (Rodríguez-Morales y cols., 2020). Durante la infección severa hay dolor torácico y disnea, considerándose ambos como factores de riesgo para neumonía crítica. El dolor torácico puede deberse al proceso inflamatorio de la pleura debido al compromiso periférico del parénquima pulmonar, aun en ausencia de derrame pleural (Wang y cols., 2020). Los síntomas respiratorios menos comunes son congestión conjuntival, rinorrea, congestión nasal, dolor de garganta, producción de esputo, hemoptisis y dolor torácico (Ding y cols., 2020). La disnea es el síntoma cardinal de severidad y es un dato de alarma en el momento de la evaluación clínica. Este síntoma se refiere a la conciencia subjetiva del individuo de dificultad para respirar. Sin embargo, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) es la principal complicación y causa de mortalidad entre los pacientes (Wang y cols., 2020). El embolismo pulmonar es común en la neumonía grave asociada con el síndrome de liberación de citocinas; se asocia con hipoxemia refractaria, taquicardia e hipotensión, ya que puede conducir a disfunción ventricular derecha y fenómenos tromboembólicos (Ioan y cols., 2020). Algunos informes han mostrado trombosis vascular pulmonar por microangiopatía trombótica, incluso en pacientes que fueron tratados con tromboprofilaxis (Valente-Acosta y cols., 2020).

 

 

     En enfermedad grave, los alvéolos pulmonares están completamente llenos de contenido inflamatorio y exudativo, produciéndose una bronquitis necrotizante y daño alveolar difuso. Los hallazgos histopatológicos en la fase temprana de enfermedad muestran daño alveolar difuso con edema alveolar, exudados proteínicos, congestión capilar, infiltración mononuclear irregular, grupos focales de fibrina mezclados con células gigantes multinucleadas, e hiperplasia epitelial alveolar reactiva. En la autopsia se observa una apariencia bronceada de los pulmones, lesiones en parches de color blanco grisáceo y una gran cantidad de desbordamiento de líquido viscoso blanco grisáceo (Tian y cols., 2020).

     El SARS-CoV-2 infecta los neumocitos tipo II a través del receptor ACE2 que es muy abundante en el pulmón. Los pacientes con obesidad parecen tener mayores concentraciones de ACE2 en el epitelio alveolar y quizás por eso presentan mayor severidad de la enfermedad (Zhou y col, 2020).

 

CARDS

 

CARDS es un síndrome de insuficiencia respiratoria aguda asociado a COVID (CARDS). La característica principal de este síndrome atípico es la disociación entre la mecánica pulmonar relativamente conservada y la gravedad de la hipoxemia (Gattinoni y cols., 2020).

     El centro respiratorio del sistema nervioso central tiene una respuesta normal a la hipoxemia y aumenta la tasa de ventilación, principalmente al incrementar el volumen corriente y esto se asocia con una presión inspiratoria intratorácica negativa que permite mayor expansión pulmonar. En las primeras fases de la enfermedad factores indeterminados (hipoxemia, infección y quizás la presencia del virus en el sistema nervioso central) sobreestimulan el centro respiratorio, lo cual conduce a un volumen corriente más amplio y a un aumento de la permeabilidad pulmonar debido a la inflamación, produciendo una lesión pulmonar. La distensibilidad casi normal que estos pacientes presentan al inicio explica por qué presentan una oxigenación muy pobre, pero sin disnea, fenómeno comúnmente conocido como “hipoxemia feliz”. El CARDS puede originarse por el lado ventilatorio o vascular del alvéolo; la matriz extracelular desarrolla células epiteliales y endoteliales que contribuyen a la liberación de citocinas para un mayor reclutamiento de células inflamatorias y mayor permeabilidad vascular que culmina en edema. No evitar la sobrecarga de líquidos o reducir las demandas de gasto cardíaco, son decisiones médicas que pueden eventualmente producir daño iatrogénico e insuficiencia multiorgánica incluso en pacientes jóvenes o sin comorbilidades (Marini y cols., 2020).

 

MANIFESTACIONES ENDÓCRINAS

 

La similitud de SARS-CoV-2 a otros coronavirus y la expresión del receptor de ACE2 en las glándulas endócrinas sugiere que SARS-CoV-2 pudiera influenciar en ciertas glándulas. Los pacientes diabéticos con SARS-CoV-2 tienen un mayor riesgo de mortalidad, de ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y de desarrollar complicaciones como síndrome de estrés respiratorio agudo, lesión renal aguda, lesión cardiaca, choque e infecciones secundarias. Los pacientes diabéticos normalmente tienen una respuesta inmune dañada (disminución en los niveles de TNF-alfa, Interleucina-1, Interleucina-6, quimiotaxis, fagocitosis, actividad de células asesinas naturales y defectos en el complemento); estos cambios permiten una mayor y más amplia replicación del virus, que puede explicar por qué los pacientes diabéticos tienen peores pronósticos y mayor riesgo de infección secundaria (Puid-Domingo y cols., 2020). Además de que estos pacientes reciben tratamientos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores del receptor 1 de angiotensina 2 (ARA2) y tiazolidinedionas, fármacos que incrementan la expresión celular del receptor ACE2, por lo que algunos autores proponen que esto puede estar relacionado con el mal pronóstico. Sin embargo, nada de ello justifica que se cambie el tratamiento farmacológico durante la pandemia de COVID-19 (Bassendine y cols., 2020).

     Algunos estudios han propuesto que la infección de SARS-CoV-2 puede inducir diabetes tipo 1 (T1D). Además, se ha reportado una asociación entre cetoacidosis o cetosis espontánea relacionada con la infección por SARS-CoV-2 (Yang y cols., 2020).

 

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

 

Las neuronas y algunas células gliales expresan receptores ACE2 en su superficie; sin embargo, no se sabe cómo el SARS-CoV-2 produce síntomas en el sistema nervioso central (SNC). Existen tres teorías que intentan explicar este fenómeno. La primera propone una diseminación hematógena a través de la circulación cerebral secundaria a la respuesta inflamatoria sistémica inducida por el virus que produce ruptura de la barrera hematoencefálica, permitiendo el paso de mediadores de la inflamación que inducen procesos neuroinflamatorios. La segunda teoría propone que SARS-CoV-2 ataca al SNC entrando al bulbo olfatorio a través de la lámina cribosa del hueso etmoides. La tercera propone que el virus ataca, en primera instancia, un nervio periférico y posteriormente viaja por transporte axonal retrógrado hasta infectar al SNC; una vez que el virus ha entrado al encéfalo es capaz de viajar a través de las neuronas del rafe dorsal o por vía hematógena hasta el tallo cerebral (De Felice y cols., 2020).

     Es importante mencionar que los receptores ACE2 se expresan mayormente en el tallo cerebral, aunque otros coronavirus afectan el control respiratorio al infectar el centro cardiorrespiratorio en el bulbo raquídeo. Tanto SARS-CoV como MERS pueden inducir apoptosis de las neuronas del centro cardiorrespiratorio, por lo que es probable que SARS-CoV-2 también pueda inducir apoptosis en este grupo de neuronas, relacionándose con la falla respiratoria y la muerte de algunos pacientes. Los oligodendrocitos expresan dos tipos de receptores relacionados con SARS-CoV-2: ACE2 y TMPRSS2, los cuales parecen estar relacionados con el desarrollo de encefalitis (Needham y cols., 2020).